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韩春雨:磨出基因新“剪刀”

作者:  发表时间:2016-05-13  浏览次数:
河北科技大学副教授韩春雨
知识分子是由饶毅、鲁白、谢宇三位学者创办的移动新媒体平台,致力于关注科学、人文、思想。(图片由“知识分子”提供)

    作品来源:知识分子(微信公号:The-Intellectual)

    5月2日,韩春雨与合作者的文章终于发表了——先被《科学》(Science)审稿小半年后拒稿,后历时9个月,终被《自然生物技术》(Nature Biotechnology)接收。

    接下来的几天里,他每天都要收到几十封、甚至上百封来自同行的邮件,但并不是每封都能及时回复。

    “因为实验室人手有限,处理不过来那么多邮件,还望同行海涵。”《知识分子》第一时间联系上了韩春雨,电话那端的他满是歉意。

    而此刻,新的基因编辑技术引起国内同行的热切关注,人们纷纷追问:“谁是韩春雨?”

    更精确,效率更高

    今年42岁的韩春雨是河北科技大学的一名副教授,因为这篇新发表的论文“一鸣惊人”。

    韩春雨团队发明了一种新的基因编辑技术(NgAgo-gDNA),适合在人类细胞中编辑基因组。而目前世界各个实验室最为流行的基因编辑工具是CRISPR—Cas9。从原理上来说,早期的DNA编辑技术是通过蛋白来寻找需要替换的序列,而Cas9则是通过RNA来寻找替换的序列,由于比操作蛋白质简单得多,Cas9技术得以迅速被广泛使用。

    不过,Cas9技术亦有缺陷。DNA编辑相当于在一本书中的某个位置找到一个单词,并将它替换成另一个单词,并且要保证书中其它地方的单词不被替换。显而易见,如果替换的是“the”这样的简单单词,那么可能从书中找到多个地方,而找pneumonoultramicroscopicsilicovolcanoconiosi这样的单词,则不太可能找错。

    简单地说,如果说Cas9是“the”级别的技术,那么韩春雨团队的新技术,就是那一长串复杂单词级别的技术。理论上,新技术的精确性比Cas9要提高1024倍。

    “比较聪明,还是走对了路”

    1974年出生的韩春雨是石家庄人,他本科毕业于河北师范大学,这是一所位于石家庄的高校,也是他父母任教的地方。

    1995年,韩春雨来到北京,先是在中国农业科学院攻读硕士学位,后在中国协和医科大学(中国医学科学院)接受博士研究生训练,2003年获得博士学位。此后的他并没有寻找教职,而是在协和的实验室继续一项关于“人类Bex2与LMO2相互作用、调节新型DNA结合复合物的转录活性”的研究,2005年该结果发表在《核酸研究》(Nucleic Acids Research),韩春雨为第一作者。这篇文章也成为他科研生涯中具有标志性的成果。

    2006年,32岁的韩春雨离开北京,回到了石家庄,在河北科技大学担任教职。十年后,韩春雨发表了他独立研究生涯以来最为重要的工作。

    韩春雨的研究方向是真核基因表达调控,特别是和肿瘤相关的基因,表观遗传相关蛋白和RNA的功能研究。近些年基因编辑技术,尤其是CRISPR—Cas9的不断完善,深刻地影响了整个生命科学领域,韩春雨的实验室也用上了CRISPR—Cas9这一工具,他本人也一直在关注基因编辑领域的进展,有过一些想法,但并没有下决心动手。

    促使韩春雨真正动手的是2014年年初的两篇文献,其中一篇由范德欧斯特研究组发表在《自然》杂志上(原文题目DNA—guided DNA interference by a prokaryotic Argonaute)。但范德欧斯特研究组工作的局限性在于,他们实验所需要的温度在65—75摄氏度,这使得很多实验不能在生理条件(哺乳动物在37摄氏度左右)下完成。

    韩春雨团队以此为攻关方向,“大概是两个月就有结果出来了”。有同行评价,韩春雨团队“比较聪明,还是走对了路”,他们没有试图研究如何使在高温下才能工作的酶在低温状态下保持活力,而是直接找到了一株可以在37度条件下工作的蛋白。

    之后,韩春雨一边向《科学》杂志投稿,一边和实验室的几个学生一起完善结果。他说,当时文章最主要的结果是NgAgo确实可以做基因编辑工具,但“审稿人要求的比较完美”,来回审了小半年之后,“最后被拒了”。

    2014年秋天,韩春雨跟沈啸提起自己正在做的NgAgo的工作,提出了几个候选的工具。“这么好的课题和想法,我当然全力支持并加入了”,沈啸向《知识分子》回忆道。

    沈啸是浙江大学医学院基础医学系研究员,他在中国协和医科大学博士毕业前一年,与韩春雨合作了发表在《核酸研究》的论文。2003年博士毕业以后,沈啸在美国从事博士后研究,2015年入选浙江大学“百人计划”。

    在被《科学》拒稿后,韩春雨和实验室的学生继续补充实验,而沈啸在项目和实验设计上提供建议,他们发现了更多关于NgAgo的特性。

    2015年6月3日,这篇仅有五人署名的文章的被投往《自然生物技术》,9个月之后,文章被接收,今年5月2日在线发表。

    “文章发出来是好事,也是坏事”

    在整个生物界唯强大的Cas9马首是瞻的时代,韩春雨的这一发现引发了诸多媒体和同行的热情关注。

    有评论认为,“(如果)未来中国任何一所普通的科研院校都能出现这种激动人心的科研成果,那么中国的科研实力才是真正的达到世界领先水平”。

    国内关注生物行业的媒体评价说,“该成果核心为一项替代目前通用的Cas9的基因组编辑新技术,这一成果打破了国际基因编辑技术的垄断”。

    韩春雨表示对此评价不敢苟同,他认为,NgAgo—gDNA系统和Cas9都为基因编辑应用提供了更好的工具和多样化的选择,各有各的用处。

    沈啸向《知识分子》表示,他对NgAgo可以取代Cas9 的评价持谨慎态度,“最客观的说法是找到了新的基因编辑工具”。

    沈啸说,Cas9基因编辑系统有点复杂,所以每当把它某一个劣势用某种技巧修正后,就能产出一篇很好的论文。每进行一个改良,就是一篇CNS(国际三大顶尖学术杂志《细胞》、《自然》、《科学》的英文开头字母)的论文。“大部分人包括一些科学家,可能自然而然地受到权威的影响,因为Cas9太强大了,大家都把目光集中在Cas9上,想怎么磨这把刀,把它做得更好更漂亮。”沈啸说。

    正是因为Cas9太热,很多人就忽视了去寻找更好的、甚至先天就可以规避这些问题的工具。北京大学某研究员告诉《知识分子》,2014年的时候,他们也在做类似的实验,但正是因为太依赖于Cas9而放弃了。“学生觉得不太靠谱,而且实验室里其他人Cas9用得十分熟练,都觉得没有必要再换了,我也没有坚持。”他不无遗憾地说。

    韩春雨团队的工作已经证实了一个新的、有自己特点和优势的基因编辑工具,但是如何利用它,找到它更多的特性,还有很多工作要做。

    “我和韩春雨现在是非常非常急迫的心理,文章发出来是好事也是坏事,好事是这项工作让大家知道了,坏事是大范围的竞争里,我们的工作是不是还能赶上趟,还能继续做下去。”沈啸说,国外的很多实验室设备条件非常强,“我们没法比,他们一上来做的话,很多东西会很快出结果。”

    石家庄的四人实验室

    无论是在微信圈还是海外华人的论坛,人们不约而同地将韩春雨和麻省理工学院博德研究所的核心研究员张锋联系起来。1981年出生的张锋同样来自石家庄,他以在基因编辑领域的诸多贡献而被人们所熟知。

    与韩春雨一直在国内接受科学训练、从事研究不同,张锋有海外学习的背景,更有在知名实验室研究的经历。11岁那年,张锋随母亲到美国爱荷华州的得梅因定居,高中时就在一个基因治疗实验室实习,全奖进入哈佛大学学习化学和物理学,期间跟随知名华人科学家庄小威做过研究,后来到光遗传学主要发明人之一卡尔·戴瑟罗特(Karl Deisseroth)在斯坦福大学的实验室,参与到光遗传学发明的部分工作。在哈佛大学短暂停留之后,张锋受聘于博德研究所,这是一个科研经费和研究人员水平都可以在美国排到前列的研究机构。

    而在河北科技大学生物科学与工程学院的实验室,“离心机是‘飞鸽’牌,与国内自行车品牌相同,从0加速到12000转大概需要1分钟的时间,”韩春雨不无幽默地说。

    直到今天,韩春雨所在的生物科学与工程学院还没有博士点,韩春雨实验室的学生都是硕士研究生。理论上,韩春雨每年可以招五六个硕士研究生,但是真正能够跟他一起专注科研的,也只有一两个人。

    包括《自然生物技术》的这篇论文,跟韩春雨一起做实验的一共三个人,其中第一作者高峰两年前就从河北科技大学硕士毕业,那时NgAgo的主要结果刚刚做出来,高峰没去找工作,也没有申请博士,而是留在导师韩春雨的实验室继续工作,为了省钱,甚至睡觉都在实验室。这一情景,与韩春雨当年博士毕业后留在协和继续未完成的科研工作有着惊人的相似。

    “韩春雨实验室的工作是很了不起的。”北京大学生命科学学院饶毅实验室研究生张翼评论说,“他们的学术数据库资源并不丰富,也没有花钱合成基因。”

    很多人对韩春雨能够在如此简陋的环境下取得开创性的工作感到惊讶,但是他的大学同学、河北师范大学特聘教授徐小冬告诉《知识分子》,她对韩春雨能够做出现在的工作一点也不感到奇怪。虽然韩春雨没有海外留学经历,但是也受到了很好的专业科学训练,她认为,对一个受过专业科学训练的科研工作者来说,占用资源的多少并不会决定他是否能够做出很好的工作。

    “他这个人蛮有个性,从来不是那种循规蹈矩的人,他能够坚持一些东西,守着自己的一亩三分地,也敢于表达自己,挑战权威。光看投稿这件事,他能够较这么长时间的劲,说明对自己的工作很有自信。”徐小冬说。

    如今,面对四面八方涌来的合作邀请,韩春雨统统交给沈啸来处理。“他见识广,也是一个好的合作者。我主要在实验室干活,而且我也喜欢这样的生活。”韩春雨说。

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